Нобелевская премия по физиологии и медицине 2023 года. Немного о соревновании между создателями вакцин

Вручение Нобелевских премий традиционно свидетельствует о самых выдающихся открытиях года и является вершиной признания заслуг отдельных личностей или групп ученых. В 2023 году престижная премия по физиологии и медицине была вручена венгерскому биохимику Каталин Карико и американцу Дрю Вайсману из Университета Пенсильвании (США) за открытия, которые позволили разработать инновационные матричные м-РНК-вакцины против ковида от компаний Pfizer и Moderna.

Вспомним, что с начала пандемии ковида над созданием вакцин очень интенсивно трудились лучшие ученые мира, что позволило добиться огромного прогресса в развитии медико-биологических наук и особенно в области вакцинологии.
Было предложено несколько новых видов вакцин, которые улучшались и совершенствовались в ходе небывалой конкурентной борьбы. Сейчас после оглашения итогов этого грандиозного всемирного соревнования многие видные эксперты говорят, что, несомненно, награда досталась достойным и всеми уважаемым ученым, но рядом с ними не хватает еще нескольких не менее достойных награды людей.
Но лучше обсудим все по порядку.
Как говорится в сообщении Нобелевского комитета, концепция использования м-РНК для доставки терапевтических белков была предложена более 30 лет назад, но чтобы воплотить ее в реальность пришлось преодолеть несколько сложных препятствий. В ранних экспериментах м-РНК стимулировала нежелательные воспалительные реакции и другие разрушительные процессы в клетках.

«Поворотным моментом стало открытие Карико и Вайсмана, что м-РНК, продуцируемая с модифицированными основаниями, уклоняется от врожденного иммунного распознавания и улучшает экспрессию белков. Эти результаты в сочетании с разработкой эффективных систем доставки м-РНК в живые клетки, стабилизацией спайкового антигена SARS-CoV-2 и беспрецедентными инвестициями со стороны промышленности и правительств привели к одобрению двух весьма успешных вакцин против КОВИДа на основании м-РНК в конце 2020 года».
Вспомним, что для вакцинации против ковида предлагались сразу три типа новых вакцин.

1 – рекомбинантные вакцины, когда в организм вводились только специфичные для данного вируса части – например отдельные поверхностные белки или поверхностные полисахариды. Организм узнавал их при встрече с настоящим вирусом и вырабатывал антитела. Это были наиболее безопасные вакцины, так как там не было вируса вообще, но, к сожалению, иммунитет получался нестойкий и неполноценный по сравнению с воздействием на организм классических вакцин из ослабленных или убитых цельных вирусов. Примером рекомбинантной вакцины является британская Astra Zeneca, с которой связывали повышенную частоту тромбозов, вследствие чего от нее отказались некоторые европейские страны.

2 – векторные вакцины, когда использовали в качестве проводника живой ослабленный малопатогенный вирус (например, аденовирус), в геном которого включен специфичный поверхностный антиген коронавируса. Аденовирус – это вирус ОРВИ или простуды, в качестве вектора он заражает клетки и продуцирует наряду со своими белками антиген коронавируса. Организм активно борется с аденовирусом и попутно вырабатывает антитела на коронавирус. При встрече с настоящим коронавирусом иммунный ответ будет сразу активирован. Успешным примером такой вакцины является российский «Спутник V».
Хотя до пандемии человеческие векторные вакцины были малоизвестны, но они широко и успешно применялись в ветеринарии, поэтому говорить об их новизне не приходится. Их недостатком является то, что после вакцинации вырабатываются антитела и на антиген, и на вектор – аденовирус. Поэтому повторную вакцинацию делать с этим же вектором нельзя, антитела будут вырабатываться преимущественно на вектор, а на коронавирус – в незначительном количестве. Векторная вакцина является одноразовой.
Притом с аденовирусами мы встречаемся часто, организм с ними знаком, и при введении такой вакцины иногда происходит более сильная реакция на аденовирус, а на коронавирус – гораздо слабее. Для производства векторных вакцин необходимо культивировать и размножать культуры векторов и возбудителей – это небезопасно, технологически сложно и затратно.

3 – принципиально новые м-РНК-вакцины, которые оказались наиболее эффективными и безопасными, хотя их побочные действия до конца еще не изучены.
В основе их создания лежит открытие 30-летней давности, когда была установлена возможность выработки клеткой бактериального антигена с использованием ее собственной системы синтеза белков. В норме синтез белка происходит следующим образом: в ядре клетки находится ДНК, кодирующая информацию. С ДНК снимается матричная РНК-копия, которая выходит из ядра в цитоплазму и поступает в рибосомы, которые начинают синтезировать белок. Значит, чтобы заставить клетку синтезировать чужеродный белок-антиген, нужно ввести в нее измененную матричную РНК. Саму м-РНК легко изменить. Соответственно, если клетка начинает синтезировать белок-антиген коронавируса, то организм реагирует на него как на попадание самого коронавируса и активизирует все системы защиты.
В экспериментах на животных иммунный ответ был таким мощным, что приводил к разрушительным последствиям для организма, наподобие «цитокинового шторма», который был одной из главных причин смерти при ковиде.

Это происходило из-за того, что искусственно синтезированная м-РНК воспринималась организмом как совершенно чужеродная и он, соответственно, очень бурно реагировал. Но когда нынешним нобелевским лауреатам удалось приблизить ее по составу к м-РНК, вырабатываемой естественным путем, то все эти реакции прекратились.
Методика очень перспективна, в частности, она позволяет получить также антигены опухолевых клеток и активизировать иммунную систему для борьбы с раком. Однако мы пока не знаем, куда еще синтезированные м-РНК могут встроиться и что будет, если они попадут в клетку, которая для этого не предназначена.

Далее перед учеными возникла следующая сложная проблема – как доставить м-РНК внутрь клетки, которая агрессивно воспринимает любую чужеродную генетическую информацию. Р. Мэлоун в 1987 году первым сумел доставить м-РНК внутрь клетки, упаковав ее в липидный пузырек, однако разные варианты липидных пузырьков оказались неудачными. Они были токсичны, повреждали печень и засоряли клетки. Предполагают, что Р. Мэлоуна не оказалось в списке лауреатов из-за его публичных высказываний о том, что м-РНК-вакцины несут в себе неизученные риски развития воспалительных заболеваний сердечно-сосудистой системы, в особенности для молодых людей.

Удачным решением оказалось изобретение «умных» липидных нано-пузырьков, способных изменять свой поверхностный заряд с положительного на нейтральный, технология создания которых является коммерческой тайной и предметом судебных тяжб между автором уникальной методики – малоизвестным канадским ученым Иэном Маклахланом, и группой ученых, тесно связанных с могущественными фармацевтическими концернами.
Свежеиспеченный нобелевский лауреат Дрю Вайсман указывал, что без изобретения метода доставки м-РНК в клетку никаких м-РНК-вакцин бы не было.

Маклахлан был научным директором небольших фармацевтических компаний Protiva Biotherapeutics и Tekmira Pharmaceutical. Вместе с командой исследователей он нашел простое и эффективное решение упаковки м-РНК в липидную оболочку. В один из патрубков Т-образного смесителя подавался раствор липидов в этаноле, а в противоположный – солевой раствор с генетическим материалом. Затем «выстреливали» двумя этими растворами навстречу друг другу. При столкновении липиды образовывали плотную наночастицу, которая мгновенно инкапсулировала генетический материал.

Команда Маклахлана разработала новую наночастицу из 4 видов липидов, которые лучше всего сочетались между собой и детально описала это в патенте.
Вскоре другая группа ученых, возглавляемая бывшим сотрудником Tekmira Томасом Мэдденом, внеся незначительные изменения в методику Маклахлана, объявила о собственном изобретении липидной наночастицы. И эта методика была использована при создании первого РНК-лекарства «Онпаттро», предназначенного для лечения редкого наследственного заболевания нервной системы. В регистрационных документах препарата указывалось, что при его создании была использована методика Маклахлана, но один из 4 липидов был модифицирован группой Томаса Мэддена. Большинство экспертов не нашло особой разницы в методиках, так как использовалось то же самое оборудование и те же 4 вида липидов, однако Томас Мэдден считает, что значительно модифицировал методику Маклахлана. Судебные тяжбы между группами ученых тянутся уже 15 лет.
В 2014 году на фоне бесконечных судов, неприятностей на работе и в личной жизни, у Маклахлана развилась депрессия. Когда у его гражданской жены диагностировали рак, он уволился, продал свою долю в Tekmira и отказался от потенциального вознаграждения. На вырученные деньги купил автодом и отправился с женой и 2 детьми в долгое путешествие по Канаде.

Тогда речь шла в основном об РНК-терапии редких наследственных заболеваний, метод не сулил больших выгод, и даже когда нынешний нобелевский лауреат Карико просила Маклахлана включить ее в его команду, он отказался. Тогда Карико пошла работать в BioNTech, глава которой сумел заключить соглашение о сотрудничестве с компанией, к которой перешли авторские права на коммерческое использование системы липидной доставки.

Когда в акцины Moderna и Pfizer- BioNTech были у тверждены, эксперты отмечали, что обе компании используют систему Маклахлана с патентованной модификацией одного из 4 видов липидов. Томас Мэдден, который разрабатывал эту систему в BioNTech, и представитель Moderna Рэй Джордан с этим категорически не согласны и утверждают, что настолько изменили прежнюю методику и при этом модифицировали 2 вида липидов, что речь идет о новых технологиях.

По-видимому, точка в этой истории будет скоро поставлена администрацией Байдена, которая предлагает отменить интеллектуальную собственность на вакцины против ковида, объявить их общечеловеческим достоянием.
В этом случае Маклахлан и его бывшая компания не получат ничего из тех огромных денег, которые были заработаны на м-РНК- вакцинах. Однако непризнанный гений особенно не расстраивается из-за этого. «Я знаю, что внес свой вклад. Я знаю, как развивалась эта технология, и испытываю противоречивые чувства по оценке, которую дают этому вкладу», – говорит Маклахлан.
Некоторые эксперты полагают несколько преждевременным вручение наград за создание вакцин, побочные эффекты которых еще недостаточно изучены, однако Нобелевские премии даются прежде всего за гениальные открытия, которые, может быть, прошли недостаточную проверку временем, однако знаменуют собой новый этап развития науки.

Ирина КИМ, кандидат медицинских наук